Teil I
Leitfaden der Guten Herstellungspraxis
Kapitel 4
Dokumentation
Grundsätze
Eine gute Dokumentation ist ein wesentlicher Teil des Qualitätssicherungssystems. Klar und deutlich geschriebene Dokumentationsunterlagen verhindern Irrtümer aus mündlicher Kommunikation und erlauben die Rückverfolgung der Geschichte einer Charge. Spezifikationen, Herstellungsvorschriften und – anweisungen, Verfahrensbeschreibungen und Protokolle müssen fehlerfrei sein und schriftlich vorliegen. Die Lesbarkeit der Unterlagen ist äußerst wichtig.
Allgemeine Anforderungen
4.1 Spezifikationen beschreiben im Einzelnen die Anforderungen, denen jedes Produkt oder Material, das bei der Herstellung eingesetzt oder erzielt wird, entsprechen muss. Sie dienen als Grundlage der Qualitätsbewertung. Herstellungsvorschriften, Verarbeitungs- und Verpackungsanweisungen bestimmen alle eingesetzten Ausgangsmaterialien und legen alle Verarbeitungsund Verpackungsvorgänge fest. Verfahrensbeschreibungen enthalten Anweisungen für die Durchführung bestimmter Arbeitsgänge wie Reinigung, Kleiderwechsel, Umgebungskontrolle, Probenahme, Prüfung, Einsatz von Geräten. Protokolle dokumentieren den Werdegang jeder Charge, einschließlich ihres Vertriebs, sowie alle anderen Sachverhalte, die für die Qualität des Fertigprodukts von Belang sind.
4.2 Unterlagen sollten sorgfältig konzipiert, erstellt, überprüft und verteilt werden. Sie sollten den jeweiligen Vorgaben der Herstellungserlaubnis und der Zulassungsunterlagen entsprechen.
4.3 Unterlagen sollten von geeigneten und befugten Personen genehmigt, unterzeichnet und datiert werden.
4.4 Der Inhalt der Unterlagen sollte eindeutig sein; Titel, Art und Zweck sollten klar bezeichnet sein. Die Unterlagen sollten übersichtlich angelegt und leicht zu kontrollieren sein. Vervielfältigte Dokumente sollten klar und gut lesbar sein. Die Erstellung von Vervielfältigungen der Originalunterlagen als Arbeitsunterlagen darf nicht zu Fehlern führen.
4.5 Unterlagen sollten regelmäßig überprüft und auf dem neuesten Stand gehalten werden. Wenn ein Dokument überarbeitet wurde, muss die versehentliche Verwendung der überholten Fassung durch geeignete Maßnahmen verhindert werden.
4.6 Unterlagen sollten nicht handgeschrieben sein. Wenn jedoch Daten eingetragen werden müssen, können diese in klarer, lesbarer und nicht zu entfernender Handschrift gemacht werden. Für solche Eintragungen sollte genügend Platz zur Verfügung stehen.
4.7 Jede Änderung einer Eintragung in einem Dokument sollte abgezeichnet und datiert sein. Trotz Änderung sollte die ursprüngliche Information lesbar bleiben. Sofern angezeigt, sollte der Grund für die Änderung protokolliert werden.
4.8 Protokolle sollten zum Zeitpunkt des jeweiligen Vorgangs und so angefertigt oder vervollständigt werden, dass sich alle wichtigen, die Herstellung der Arzneimittel betreffenden Tätigkeiten rückverfolgen lassen. Die Protokolle sollten mindestens ein Jahr über das Verfalldatum des Fertigproduktes hinaus aufbewahrt werden.
4.9 Daten können über EDV-Systeme, photographisch oder auf andere zuverlässige Weise aufgezeichnet werden. Es sollten jedoch detaillierte Verfahrensbeschreibungen bezüglich des verwendeten Systems zur Verfügung stehen. Die Richtigkeit der Aufzeichnungen sollte überprüft werden. Bei einer Dokumentation mittels EDV sollten nur befugte Personen Daten eingeben oder ändern können. Änderungen und Löschungen sollten protokolliert werden. Der Zugang zum System sollte durch Kennwörter oder auf andere Weise geschützt sein. Die Erfassung kritischer Daten sollte unabhängig kontrolliert werden. Elektronisch gespeicherte Chargenprotokolle sollten durch Übertragung auf Magnetband, Mikrofilm, Papier oder auf andere Weise gesichert werden. Es ist besonders wichtig, dass die Daten, solange sie gespeichert werden, schnell verfügbar sind.
Erforderliche Unterlagen
Spezifikationen
4.10 Für Ausgangsstoffe, Verpackungsmaterial und Fertigprodukte sollten von der hierfür verantwortlichen Person genehmigte und datierte Spezifikationen vorliegen. Soweit angezeigt, sollten auch Spezifikationen für Zwischenprodukte oder Bulkware zur Verfügung stehen.
Spezifikationen für Ausgangsstoffe und Verpackungsmaterial
4.11 Die Spezifikationen für Ausgangsstoffe und primäres oder bedrucktes Verpackungsmaterial sollten (soweit zutreffend) beinhalten:
a) eine Beschreibung der Materialien mit:
– der festgesetzten Bezeichnung und des internen Referenzcodes;
– sofern vorhanden, der Bezugnahme auf eine Arzneibuchmonographie;
– der Angabe der zugelassenen Lieferanten und, wenn möglich, der Originalhersteller der Produkte;
– einem Muster des bedruckten Verpackungsmaterials;
b) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung oder eine Verweisung auf entsprechende Verfahrensbeschreibungen;
c) qualitative und quantitative Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten;
d) Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen;
e) die maximale Lagerungsdauer bis zu einer Nachkontrolle. Spezifikationen für Zwischenprodukte und Bulkware
4.12 Spezifikationen für Zwischenprodukte und Bulkware sollten dann zur Verfügung stehen, wenn diese als solche bezogen oder vertrieben oder Daten von Zwischenprodukten für die Bewertung des Fertigprodukts herangezogen werden. Die Spezifikationen sollten denen für Ausgangsstoffe bzw. denen für Fertigprodukte entsprechen.
Spezifikationen für Fertigprodukte
4.13 Die Spezifikationen für Fertigprodukte sollten beinhalten: a) den festgesetzten Produktnamen und sofern zutreffend den internen Referenzcode;
b) die Zusammensetzung oder eine Bezugnahme darauf;
c) eine Beschreibung der Darreichungsform und der Einzelheiten der Verpackung;
d) Vorschriften für die Probenahme und Prüfung oder eine Verweisung auf entsprechende Verfahrensbeschreibungen; e) die qualitativen und quantitativen Anforderungen mit den zulässigen Grenzwerten;
f) die Lagerungsbedingungen und etwaige Vorsichtsmaßnahmen;
g) die Haltbarkeitsdauer.
Herstellungsvorschriften und Verarbeitungsanweisungen Für alle herzustellenden Produkte und jede Chargengröße sollten ordnungsgemäß genehmigte Herstellungsvorschriften und Verarbeitungsanweisungen vorliegen. Häufig sind sie in einem Dokument zusammengefasst.
4.14 Die Herstellungsvorschriften sollten beinhalten:
a) den Produktnamen mit einem Produktreferenzcode, der auf die Spezifikation des Produkts hinweist;
b) die Beschreibung der Darreichungsform, der Stärke des Arzneimittels und der Chargengröße;
c) eine Auflistung aller einzusetzenden Ausgangsstoffe mit den jeweiligen Mengen, bezeichnet mit den festgesetzten Namen und eindeutigen Referenzcodes; auch jede Substanz, die im Endprodukt nicht mehr enthalten ist, sollte aufgeführt werden;
d) Angaben zur erwarteten Endausbeute mit den zulässigen Grenzwerten und, soweit zutreffend, zur Ausbeute auf relevanten Zwischenstufen.
4.15 Die Verarbeitungsanweisungen sollten beinhalten:
a) Angaben zur Verarbeitungsstätte und der wichtigsten verwendeten Ausrüstung;
b) die Methoden oder eine Verweisung auf die Methoden, nach denen die kritischen Teile der Ausrüstung vorzubereiten sind (z.B. Reinigung, Montage, Kalibrierung, Sterilisation);
c) detaillierte schrittweise Verarbeitungsanweisungen (z.B. Materialkontrollen, Vorbehandlungen, Reihenfolge der Materialzugabe, Mischzeiten, Temperaturen);
d) Anweisungen für alle Inprozesskontrollen mit Grenzwerten; e) erforderlichenfalls die Anforderungen an die Lagerung der Bulkware, einschließlich der Behältnisse, der Kennzeichnung und, soweit zutreffend, spezieller Lagerungsbedingungen;
f) alle besonderen Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind. Verpackungsanweisungen
4.16 Für jedes Produkt, jede Packungsgröße und jeden Packungstyp sollten ordnungsgemäß genehmigte Verpackungsanweisungen vorliegen. Diese sollten in der Regel folgende Angaben oder Verweisungen hierauf beinhalten:
a) Name des Produkts;
b) Beschreibung der Darreichungsform und soweit zutreffend der Stärke;
c) die Packungsgröße, ausgedrückt in Zahl, Gewicht oder Volumen des Produktes im Endbehältnis;
d) eine vollständige Auflistung aller für eine Standardchargengröße erforderlichen Verpackungsmaterialien nach Art, Größe und Menge, mit Angabe der Codierung oder Referenzzahl, die sich auf die Spezifikation des jeweiligen Verpackungsmaterials bezieht;
e) soweit angezeigt ein Muster oder eine Kopie des betreffenden bedruckten Verpackungsmaterials sowie Muster, die erkennen lassen, wo Chargenbezeichnung und Haltbarkeitsdauer des Produkts angegeben werden sollen;
f) besondere Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind, einschließlich einer sorgfältigen Überprüfung des Verpackungsbereichs und der Ausrüstung, um die vollständige Räumung der Anlage vor Beginn der Verpackungsvorgänge sicherzustellen;
g) eine Beschreibung der Verpackungsvorgänge mit allen wichtigen Nebenarbeiten und der einzusetzenden Ausrüstung;
h) Einzelheiten zu Inprozesskontrollen mit Anweisungen für die Probenahme und den zulässigen Grenzwerten.
Protokolle der Chargenfertigung
4.17 Für jede hergestellte Charge sollte ein Chargenverarbeitungsprotokoll angefertigt werden. Dieses sollte auf den entsprechenden Teilen der gültigen, genehmigten Herstellungsvorschrift und den zugehörigen Verarbeitungsanweisungen beruhen. Die Vorbereitung solcher Protokolle sollte so erfolgen, dass Übertragungsfehler vermieden werden. Das Protokoll sollte die Nummer der hergestellten Charge tragen.
Vor Verarbeitungsbeginn sollten Kontrollen durchgeführt und protokolliert werden, dass aus Arbeitsbereich und Ausrüstung alle vorherigen, für den anlaufenden Vorgang nicht erforderlichen Produkte, Unterlagen oder Materialien entfernt worden sind und die Ausrüstung sauber und betriebsbereit ist.
Während der Verarbeitung sollten jeweils zum Zeitpunkt der entsprechenden Arbeitsgänge die folgenden Informationen aufgezeichnet werden sowie nach der Beendigung des Verarbeitungsvorganges von der für die Verarbeitungsvorgänge verantwortlichen Person datiert und unterzeichnet werden:
a) Name des Produkts;
b) Daten und Zeiten des Verarbeitungsbeginns, von wichtigen Zwischenstufen und des Verarbeitungsendes;
c) Name der für die jeweilige Verarbeitungsstufe verantwortlichen Person;
d) Namenszeichen des Bearbeiters der verschiedenen, signifikanten Herstellungsschritte und, soweit angebracht, Namenszeichen der Person, die diese Arbeitsgänge kontrolliert hat (z.B. das Wägen);
e) die Chargennummer und/oder die Analysenkontrollnummer
Protokolle der Chargenverpackung
4.18 Für jede Charge oder Teilcharge sollte ein Verpackungsprotokoll erstellt werden. Dieses sollte auf den entsprechenden Teilen der Verpackungsanweisungen beruhen. Die Vorbereitung solcher Protokolle sollte so erfolgen, dass Übertragungsfehler vermieden werden. Im Protokoll sollten die Chargenbezeichnung und die Menge der zu verpackenden Bulkware sowie die Chargenbezeichnung des Fertigprodukts und dessen zu erwartende Ausbeute angegeben sein. Vor Beginn jedes Verpackungsvorgangs sollten Kontrollen durchgeführt und protokolliert werden, dass aus Arbeitsbereich und Ausrüstung alle vorherigen, für die geplanten Arbeitsgänge nicht erforderlichen Produkte, Unterlagen oder Materialien entfernt wurden und die Ausrüstung sauber und betriebsbereit ist.
Folgende Informationen sollten jeweils zum Zeitpunkt der entsprechenden Arbeitsgänge aufgezeichnet werden sowie nach der Beendigung des Verpackungsvorganges von der oder den für die Verpackungsvorgänge verantwortlichen Person(en) datiert und unterzeichnet werden:
a) Name des Produkts;
b) Datum (Daten) und Zeiten der Verpackungsvorgänge;
c) Name der für den Verpackungsvorgang verantwortlichen Person;
d) Namenszeichen der Bearbeiter der verschiedenen signifikanten Verpackungsschritte;
e) Aufzeichnungen über Identitätskontrollen und Überprüfung auf Übereinstimmung mit den Verpackungsanweisungen, einschließlich der Ergebnisse von Inprozesskontrollen;
f) Einzelheiten zu den durchgeführten Verpackungsvorgängen, einschließlich Hinweisen auf die verwendete Ausrüstung und die eingesetzten Verpackungslinien;
g) wenn möglich, Proben des verwendeten bedruckten Verpackungsmaterials, einschließlich Muster mit der Chargenkennzeichnung, dem Aufdruck des Verfalldatums und anderen zusätzlichen Aufdrucken;
h) detaillierte Angaben zu speziellen Problemen oder ungewöhnlichen Vorkommnissen bei Abweichung von der Herstellungsvorschrift oder den Verarbeitungsanweisungen mit der Unterschrift der zuständigen Person, die die Abweichung gebilligt hat;
i) die Mengen und die Referenznummern oder andere Angaben zur Identifizierung aller bereitgestellten, verwendeten, vernichteten oder ins Lager zurückgegebenen bedruckten Verpackungsmaterialien und der Bulkware sowie die Menge des erzielten Produkts, um eine entsprechende Bilanzierung zu ermöglichen.
Verfahrensbeschreibungen und Protokolle
Wareneingang
4.19 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen und Protokolle für die Annahme jeder Lieferung eines jeden Ausgangsstoffs und jedes primären und bedruckten Verpackungsmaterials vorhanden sein.
4.20 Die Protokolle des Wareneingangs sollten beinhalten:
a) den Namen des Materials auf dem Lieferschein und den Behältnissen;
b) den firmenintern gebräuchlichen Namen und/oder Materialcode (wenn dieser sich von Buchstabe a unterscheidet);
c) das Datum des Wareneingangs;
d) den Namen des Lieferanten und wenn möglich des Herstellers;
e) die Chargenbezeichnung oder Referenznummer des Herstellers;
f) die Gesamtmenge und die Anzahl der erhaltenen Behältnisse;
g) die der Charge nach dem Eingang zugewiesene Chargenbezeichnung;
h) besondere Bemerkungen (z.B. zum Zustand der Behältnisse).
4.21 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die interne Kennzeichnung, die Quarantäne und die Lagerung der Ausgangsstoffe, des Verpackungsmaterials und, soweit zutreffend, anderer Materialien vorliegen. Probenahme
4.22 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Probenahme vorliegen, die Angaben enthalten über die zur Probenahme befugte(n) Person(en), die Methoden der Probenahme und die einzusetzende Ausrüstung, die zu entnehmenden Probenmengen und alle Vorsichtsmaßnahmen, die zu beachten sind, um eine Verunreinigung des Materials oder sonstige Qualitätsminderungen zu vermeiden (siehe Nummer 6.13).
Prüfung
4.23 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Prüfung von Materialien und Produkten auf den verschiedenen Herstellungsstufen vorliegen, in denen die Prüfmethoden und die einzusetzende Ausrüstung angegeben sind. Die ausgeführten Prüfungen sollten protokolliert werden (siehe Nummer 6.17).
Sonstiges
4.24 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen für die Title Text Freigabe und Zurückweisung von Materialien und Produkten zur Verfügung stehen. Dies gilt besonders für die Freigabe des Fertigprodukts durch die Sachkundige(n) Person(en), in Übereinstimmung mit den Anforderungen in Artikel 51 der Richtlinie 2001/83/EG7.
4.25 Es sollten Protokolle über den Vertrieb einer jeden Produktcharge angefertigt und aufbewahrt werden, um erforderlichenfalls den Rückruf der Charge zu erleichtern (siehe Kapitel 8).
4.26 Es sollten schriftliche Verfahrensbeschreibungen und die zugehörigen Protokolle über durchgeführte Maßnahmen oder über getroffene Schlussfolgerungen, soweit angebracht, vorliegen für:
– Validierung;
– Montage und Kalibrierung der Ausrüstung;
– Wartung, Reinigung und Desinfektion;
– personalbezogene Belange, einschließlich Schulung, Kleidung und Hygiene;
– Umgebungskontrollen;
– Bekämpfung von Ungeziefer;
– Beanstandungen;
– Rückrufe;
– Rückgaben.
4.27 Für die wichtigsten Teile der Herstellungs- und Prüfausrüstung sollten klare Gebrauchsanweisungen zur Verfügung stehen.
4.28 Für sehr wichtige oder kritische Ausrüstungsteile sollte ein Logbuch geführt werden, in dem, soweit angebracht, alle Validierungen, Kalibrierungen, Wartungen, Reinigungs- oder Reparaturarbeiten vermerkt werden, mit Datum und Angabe der Personen, die diese Tätigkeiten ausgeführt haben.
4.29 In den Logbüchern sollten zeitlich geordnete Aufzeichnungen über die Benutzung der wichtigsten oder kritischen Ausrüstungsteile und die Belegung der verschiedenen Produktionsbereiche der Produkte geführt werden.sowie die tatsächlich eingewogene Menge jedes Ausgangsstoffs (einschließlich der Chargenbezeichnung und der Menge jedes zugesetzten wiederverwerteten oder umgearbeiteten Materials);
f) jeder relevante Verarbeitungsvorgang und jedes besondere Vorkommnis sowie die wichtigste eingesetzte Ausrüstung;
g) Aufzeichnungen über die Inprozesskontrollen und die Namenszeichen der Person(en), die sie ausgeführt hat/haben, sowie die erhaltenen Ergebnisse;
h) die Menge des in den verschiedenen relevanten Herstellungsstufen erzielten Produkts (Ausbeute);
i) Angaben zu speziellen Problemen, einschließlich Einzelheiten zu jeder Abweichung von der Herstellungsvorschrift und den
Verarbeitungsanweisungen mit Unterschrift der Person, die die Abweichung gebilligt hat.
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